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폐암세포 성장 억제하는 항암물질 개발

기사승인 2019.11.06  07:52:18

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폐암세포 성장 억제하는 항암물질 개발

암의 에너지 대사를 방해, 폐암 세포 성장 저해하는 신규 화합물 발굴

한국과학기술연구원(KIST, 원장 이병권) 화학키노믹스센터 심태보 센터장 연구팀은 암 세포의 에너지 생성을 교란하여 폐암세포의 성장을 저해함으로써 암 억제 효과를 가지는 신규 항암물질을 발굴했다고 밝혔다.

종양세포는 급속한 성장과 분열을 하는데, 일반적인 정상 세포와는 다르게 젖산 발효를 통한 에너지 생성을 선호한다. 종양세포는 당의 대사산물인 피루브산을 미토콘드리아로 보내지 않고, 젖산염으로 변환하여 에너지를 생산한다. 이는 암과 정상 세포의 큰 차이점 중 하나이기 때문에, 이를 공략하면 정상 세포에 영향을 미치지 않고 선택적으로 암세포를 공격할 수 있다. 피루브산은 생물체 내에서 포도당이 연소하여 에너지로 변할 때 생기는 중간 물질이다.

KIST 연구진은 ‘피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)’** 효소의 활동을 저해하는 신규 화합물을 발굴했다. ‘피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)’ 효소는 당 대사산물인 피루브산이 미토콘드리아로 들어가는 것을 방해함으로써 젖산 발효를 유도하는 효소이다. 이 효소는 위암, 피부암, 폐암 등 다양한 암에서 과발현되는 것으로 알려져 있어, 이 효소의 활동을 방해하면 젖산 발효로 에너지를 생성하는 암세포의 성장을 저해할 수 있다. 피루브산 탈수소효소 키나아제(PDHK)는 피루브산이 산화적 인산화 경로로 들어가는 것을 차단하여 젖산 발효를 유도하는데 기여하는 효소이다.

KIST 연구진은 수많은 효소의 일종인 키나아제*** 중에서 PDHK만을 선택적으로 강하게 저해하는 신규 화합물을 발굴했다. 본 화합물은 기존의 PDHK 저해제보다 폐암과 전립선암 세포의 성장 저해능력과 암세포 사멸 효과가 매우 뛰어나고, 암세포의 미토콘드리아 기능을 저해하고 에너지 생성 방법을 변화시키는 등의 방법으로 항암효과를 보이는 것을 확인하였다. 키나아제는 인산전달효소라고 하며 인산기전이효소의 총칭이다.

또한, KIST 연구진이 개발한 신규 PDHK 저해제는 정상 세포에 영향을 적게 주면서도 암세포만을 선택적으로 공격할 수 있어서, 세포독성 항암제의 부작용을 경감시킬 수 있다. 기존의 세포독성 항암제와 함께 투여하면 폐암 세포의 성장 저해와 세포 사멸 효과를 증가시킬 수 있음을 확인했다.

KIST 심태보 박사는 “암 뿐만 아니라, 당뇨와 같이 PDHK 때문에 발생하는 질환들의 치료제에 활용될 수 있다”고 말하며, “아직까지 약물로 승인받은 PDHK 저해제는 전무하기 때문에 ‘first-in-class’ 신약 탐색연구가 성공하게 되면 큰 사회·경제적 파급효과를 가져올 것으로 기대한다.”고 밝혔다.

이 연구는 과학기술정보통신부(장관 최기영)의 지원을 받아 KIST 주요사업으로 수행되었으며, 「Journal of Medicinal Chemistry」 (IF: 6.05, JCR 분야 상위 4.09%) 최신호에 게재되었다.

□논문명) Identification of Novel Resorcinol Amide Derivatives as Potent and Specific Pyruvate Dehydrogenase Kinase (PDHK) Inhibitors

- (제 1저자) 한국과학기술연구원 조한나 연구원(박사과정)

- (제 1저자) 한국과학기술연구원 신인재 연구원(박사과정)

- (교신저자) 한국과학기술연구원 심태보 책임연구원

□연구결과

1. 연구배경

노벨수상자인 Otto Heinrich Warburg가 밝힌 Warburg 효과는, 종양세포가 효율적인 미토콘드리아 호흡 (산화적 인산화) 대신에 비효율적인 젖산 발효를 통한 에너지 생성을 선호하는 현상이다. 미토콘드리아의 효소인 피루브산 탈수소효소 키나아제 (PDHK)는 피루브산이 산화적 인산화 경로로 들어가는 것을 차단하고 젖산염으로 변환될 수 있도록 돕는 효소이다. 실제로 PDHK는 위암, 피부암, 폐암 등 다양한 암세포에서 과발현된다.

PDHK를 저해하는 DCA (Dichloroacetic acid)가 임상에 들어갔었지만 기대한 것만큼의 항암효과가 나타나지 않아 중단된 후로, 다양한 PDHK 저해제가 개발 되었지만 아직까지 승인된 약물은 없다.

2. 연구내용

본 연구진은 366개의 인산화 효소들 중에서도 PDHK (피루베이트 탈수소 효소 키나제)만을 유일하게 강하게 저해하는 신규 화합물을 도출했다. 본 신규 저해제는 PDHK에 대한 저해능이 매우 탁월하며, 기존의 선택적인 PDHK 저해제보다 폐암세포와 전립선 암세포의 성장 저해 능력이 훨씬 우수하고, 폐암세포의 에너지 생성에 변화를 주고, 폐암세포 미토콘드리아 기능을 저해하고 폐암세포의 사멸을 유도하는 것이 확인되었다. 특히 본 신규 저해제를 기존의 세포독성 항암제와 병용투여하면, 세포독성 항암제의 폐암세포 사멸효과를 증가시켜주는 것을 확인하였다.

3. 기대효과

종양세포에는 정상세포에 비해 산화적 인산화를 방해하는 단백질들의 발현이 높기 때문에, 이러한 단백질을 타겟으로 하는 함암제는 정상세포에 영향을 주지 않으면서도, 암세포만을 공격할 수 있어서 세포독성 항암제의 부작용을 감소할 수 있다. 또한, 약물로 승인받은 PDHK 저해제는 전무하다. 이와 같은 first-in-class 신약탐색연구가 성공하면 사회적/경제적 파급효과는 지대하다.

□용어 설명

1. Warburg 효과

○ 암세포가 해당과정으로 인한 젖산 생산을 주 에너지 생성에 이용하는 현상. 1931년 노벨상 수상자인 Otto Heinrich Warburg에 의해 발견되었다.

2. 산화적 인산화

○ 정상세포는 충분한 산소 존재 조건에서, 미토콘드리아 내의 TCA회로를 통해 NADH를 생산하고, 전자전달과 화학삼투를 통해 ATP를 합성하는데, 이를 산화적 인산화라고 한다

3. 젖산 발효

○ 산소 없이 당의 산물인 피루브산을 젖산으로 분해하여 방출되는 에너지의 일부로 ATP 합성에 사용하는 대사 과정.

□그림 설명

[그림 1]

(A) PDHK 저해제의 작용기전, 암세포는 피루브산을 아세틸-coA로 전환하는 PDC 복합체 (E1,E2,E3)를 억제함으로써, 젖산 발효를 유도하는데, 이때 관여하는 효소가 PDHK이다. 본 PDHK저해제는 PDHK의 활성을 저해하여 피루브산이 정상적인 에너지 대사에 사용될 수 있도록 도와준다.

(B) 336개의 키나아제들 중에서 본 저해제에 의해서 저해되는 키아나제들을 붉은색 원으로 표시하였다. 본 저해제는 336개 키나아제들 중에서 PDHK1,2,3,4만을 선택적으로 저해한다.

(C) 본 PDHK 저해제를 처리한 전립선 암세포주에서 미토콘드리아의 기능 저하가 관찰되었다. 미토콘드리아의 기능이 정상일 때는 JC-1이 monomer (초록색)이 관찰되지 않지만, 미코톤드리아 세포막의 전하가 비정상적으로 변하면 붉은색형광이 관찰된다.

심태보 박사(교신저자) 이력사항

1. 인적사항

○ 소 속 : 한국과학기술연구원 미래융합기술연구본부

화학키노믹스연구센터 책임연구원/고려대학교 KU-KIST 융합대학원

2. 학력사항

○ 1987 ~ 1991 서강대 학사(화학과)

○ 1991 ~ 1996 서강대 석사/박사(화학과)

○ 1997 ~ 1998 UC Berkeley Post-doctor(화학과)

3. 경력사항

○ 1999 ~ 2001 선임-책임연구원(종근당 신약 연구소)

○ 2002 ~ 2006 Principle investigator/ Project Leader(Novartis at San Diego)

○ 2006 ~ 2007 Senior Scientist(Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School)

○ 2007 ~ 현재 선임-책임연구원(KIST)

○ 2012 ~ 현재 학연교수(KU-KIST 융합대학원, 고려대학교)

○ 2012 ~ 현재 Chemical Kinomics Research 센터장(KIST)

○ 2012 보건의료산업진흥유공자 장관상(보건복지부)

○ 2015 보건의료산업진흥유공자 대통령상(보건복지부)

○ 2016 이달의과학자상(미래창조과학부)

○ 2018 젊은공학인상(한국공학한림원)

○ 2018 한국공학상 (과학기술정보통신부)

4. 전문분야

○ 의약화학 / 화학생물학

5. 연구지원 정보

○ 2016 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오‧의료기술개발사업

 

조한나 연구원(제 1저자)

1.이력사항적사항

○ 소 속 : 고려대학교 KU-KIST 융합대학원 박사과정

2. 학력사항

○ 2006-2011년 단국대학교 학사(분자생물학과)

○ 2012-2014년 포항공과대학교 석사(생명과학과)

○ 2014년~현재 고려대학교 KU-KIST 융합대학원 박사과정 학생.

 

신인재 연구원(제 1저자) 이력사항

1. 인적사항

○ 소 속 : 고려대학교 KU-KIST 융합대학원 박사과정

2. 학력사항

○ 2011-2015년 광운대학교 학사(화학과)

○ 2015년~ 고려대학교 KU-KIST 융합대학원 석박통합과정 학생.

노벨사이언스 science@nobelscience.co.kr

<저작권자 © 노벨사이언스 무단전재 및 재배포금지>
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